炎症性肠病（IBD）是一类慢性、复发性免疫介导疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其临床表现以持续性腹泻、腹痛、黏液血便、体重下降及全身性症状为主，严重影响患者健康与生活质量，目前全球发病率持续上升，给公共卫生系统带来沉重负担。现有治疗主要依赖抗炎药、免疫调节剂等传统药物，但这些药物多针对单一因素或症状，难以干预上游致病机制驱动的恶性循环，因此亟需更高效的治疗手段。研究者正致力于开发靶向多重致病通路的策略，尤其强调同时抑制过度免疫激活与修复上皮屏障功能，药物重定位作为转化策略之一，通过筛选现有药物用于IBD治疗，可缩短周期、降低风险，并实现多靶点协同。然而，现有药物多采用全身给药，常因明显不良反应而受限，因此亟需能将药物精准、持久递送至炎症部位的靶向策略。近年来，纳米口服给药系统因靶向性强、顺应性好而成为研究热点，脂质体、细胞膜等纳米载体虽取得进展，但仍存在脱靶效应、毒性风险、免疫原性及工业化生产等挑战。益生菌膜组分在调节肠道微生态方面展现出潜力，其与功能纳米材料复合构建的异质系统，既继承了生物活性，又融合了纳米材料的多功能性，该系统在调节宿主免疫、缓解炎症及修复黏膜屏障方面优势显著，且具备良好的生物相容性与可规模化制备能力，为IBD治疗提供了广阔的临床应用前景。
近日，由安徽医科大学宋明明和蚌埠医科大学时雨杰课题组报道了一种基于益生菌膜与氯噻嗪前药构建仿生纳米药物。研究团队首先利用药物重定位策略，从3000种上市药物中筛选出具有双重作用机制的氯噻嗪，该药物既能靶向调控炎症反应，又能调节肠上皮细胞的紧密连接功能。为进一步提高氯噻嗪的生物利用度并实现炎症部位的高效局部蓄积，研究者基于IBD患者及模型小鼠结肠组织中活性氧水平显著升高的特征，通过二硫键将聚乙二醇与氯噻嗪连接，合成三嵌段两亲性聚合物，经超声自组装构建了活性氧响应型纳米前药，随后将该纳米粒包覆于从益生菌大肠杆菌Nissle 1917中提取的细菌膜表面，成功构建了仿生纳米药物递送系统。该系统整合了益生菌膜组分的生物活性与纳米材料的多功能性，在调节宿主免疫、缓解炎症反应及修复黏膜屏障方面展现出显著优势。通过理论模拟与实验验证相结合的方式，研究团队系统评估了该仿生纳米药物在体外消除多种致病因素的能力，并利用葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型验证了其在结肠区域的靶向蓄积与滞留能力。在预防干预和延迟治疗两种策略下，该仿生纳米系统在多种肠炎模型小鼠中均表现出良好的治疗效果。研究指出，该系统具备良好的生物相容性与可规模化制备能力，能够有效规避传统纳米载体存在的脱靶效应、毒性风险及免疫原性问题，为炎症性肠病的靶向治疗提供了具有临床转化前景的新技术路径。
如图所示，本研究基于药物再利用策略，建立了一个双靶点筛选平台，并鉴定出氯噻嗪是一种能够同时调节炎症反应和肠道屏障功能的化合物。据此，研究人员开发了响应活性氧（ROS）的仿生纳米颗粒（CHM NPs），以实现靶向部位的精准富集，该方法在多种小鼠结肠炎模型中显著缓解了肠道炎症。