酰胺键是构成多肽、天然产物及众多药物分子的核心骨架，约四分之一上市药物含有酰胺或氨基甲酸酯结构。氮-二氟甲基（N-CF₂H）酰胺作为酰胺键的新型生物电子等排体，兼具脂溶性氢键给体特性，可显著优化药物的代谢稳定性、脂溶性及细胞膜通透性，在药物化学与肽模拟物研发中具有重要潜力。近日，中山大学附属第一医院刘建波教授团队在Chinese Journal of Chemistry 发表重要研究，报道以羧酸为起始原料，经氮 硫代甲酰基酰胺中间体的高效脱硫氟化反应，实现N-CF₂H酰胺（含肽类衍生物）的便捷合成，为复杂酰胺骨架的重构修饰开辟了全新路径。
酰胺结构广泛存在于药物、农药、润滑剂及香料等功能分子中，其生物电子等排修饰是药物结构优化的核心策略之一。N-CF₂H基团具有弱酸性氢键给体性质，可作为硫酚、苯胺及氨基的生物电子等排体；N-CF₂H酰胺在保留仲酰胺氢键能力的同时，赋予氮-甲基酰胺氢键供体功能，有望增强药物与靶点的相互作用，改善药代动力学性质。然而，现有合成方法存在显著局限：直接N-H二氟甲基化效率低、选择性差；酰胺键偶联策略受N-CF₂H胺不稳定性限制；近期报道的N-CF₂H氨基甲酰氟与格氏试剂反应，难以制备碳端含氨基酸的 N-CF₂H酰胺。羧酸作为合成酰胺最常用、最易得的原料，长期未能用于N-CF₂H酰胺合成，制约了该类化合物在生物活性分子改造中的应用。
针对上述瓶颈，刘建波教授团队提出酰胺骨架重构修饰新策略：从羧酸出发，经成熟方法制备氮-硫代甲酰基酰胺，随后在二氟化银（AgF2）与弱碱性吡啶配体协同作用下，实现高效、高选择性脱硫氟化，一步构建N-CF₂H酰胺。该过程无消旋化，条件温和、操作简便，兼容氨基酸、多肽及多种临床药物骨架，底物适用性极广。
研究团队通过系统条件筛选，确定最优反应体系：以甲苯为溶剂，50℃反应30分钟，AgF2为氟化试剂，2-氰基吡啶（适用于烷基胺底物）或2,6-二氟吡啶（适用于芳胺底物）为配体。研究发现，传统氟化试剂AgF易引发酰基氟副反应，生成大量苯甲酰氟；而AgF2作为高活性氟化试剂，因二价银仅含一个空轨道，优先与硫原子（软碱）结合，Ag-S键能高于Ag-O键，高选择性促进脱硫氟化，目标产物收率可达90%。弱碱性吡啶配体（pKa≈0）可调控AgF2的溶解性与释放速率，避免底物分解与副反应，实现化学选择性精准调控。
底物拓展实验充分验证了该策略的普适性与实用性：成功合成14种氨基酸衍生N-CF₂H 酰胺、3种多肽及9种临床药物衍生物，收率41%–96%，手性纯度（ee值）>94%，非对映选择性（dr）>20:1。反应兼容Cbz、Boc等常用氨基保护基，耐受卤素、醚、酯、氰基、硝基、三氟甲基、杂环（吡啶、噻吩、呋喃）等多种官能团。研究人员进一步实现了氟卡尼、苯扎贝特、褪黑素、阿戈美拉汀、对乙酰氨基酚、氟他胺等上市药物的N-CF₂H酰胺化修饰，为药物后期结构优化提供了高效便捷手段；同时合成了N-CF₂H氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯及脲类化合物，显著拓展了该策略的应用范围。
